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抗菌药物PK/PD基本概念
发布时间:2012年05月24日 浏览数:3155

    抗菌药物是临床应用最广、品种最多、进展最快的一大类药物,随着目前抗菌药物耐药现象的日趋严重,其合理使用越来越成为药物治疗中的一大热点问题。  

    抗菌药物与其他药物的不同之处在于靶点为致病菌,因此,抗菌药物-人体-致病菌便成为确定抗菌药物给药方案的三要素(见图1)。如图1所示,药动学与药效学是决定三个要素相互关系的重要依据。

 
 

1. 抗菌药物的药动学与药效学  

1.1 抗菌药物的药动学及主要参数

    药动学(Pharmacokinetics,PK)主要研究的是药物的吸收、分布、代谢和排泄,它决定了药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程,而该过程与药物的给药剂量有一定关系。抗菌药物主要的药动学参数有:

  峰浓度Cmax:用药后所能达到的最高浓度,通常与给药剂量成正比。

  达峰时间Tmax:从给药开始到血药浓度达到峰浓度所需的时间,其长短与药物的吸收和消除有关。

  生物利用度F:口服给药后,进入病人体循环的药量与剂量的比例。一般用吸收百分率或分数来表示。

  表观分布容积Vd:是指当药物在体内分布达到动态平衡时,体内药量与血药浓度的比值,它并不代表某特定生理空间的大小,而是表示药物在组织中的分布范围广不广,结合程度高不高。

  半衰期T1/2:药物在体内消除半量(或药物浓度减少50%)所需的时间,它与药物在体内的蓄积量和排泄量密切相关,对于制定给药方案起着重要的作用。

  清除率CL:单位时间内从体内清除表观分布容积的部分,即每分钟有多少毫升血中的药量被清除。

  消除速率常数Ke:用于定量地描述一种药物体内过程的快慢,Ke值越大,说明转运速率越快,故该参数常用于体内过程的比较研究。

  药-时曲线下面积AUC:代表药物的生物利用度,即药物在人体中被吸收和利用的程度,AUC越大则生物利用度越高,反之则低。

1.2 抗菌药物的药效学及主要参数

    药效学(Pharmacodynamics, PD)主要研究药物的作用机制以及药物浓度与药物疗效、毒性之间的关系,对于抗菌药物而言,即是研究抗菌活性变化的时间过程,这与临床疗效有着直接的关系。抗菌药物主要的药效学参数有:

  最低抑菌浓度MIC和最低杀菌浓度MBC:MIC是指体外培养细菌18~24小时后,无肉眼可见的微生物生长所需的抗菌药物的最低浓度;MBC是指能够杀灭培养基中99.9%细菌所需的抗菌药物的最低浓度。这二者是反映抗菌药物对病原菌体外抗菌活性的主要定量参数,但缺点在于不能反映抗菌药物在体内的抗菌活性变化的时间过程。

  抗菌药物后效应PAE:指细菌暴露于抗菌药物后,在抗菌药物被清除的情况下,细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的大小反映抗菌药物作用后细菌再生长延迟相的长短,亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用,故而又称持续效应。

  抗菌药物后白细胞活性增强效应PALE:指细菌暴露于抗菌药物后,产生非致死性损伤,由于细菌形态改变,白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用明显增强,从而延长了细菌恢复再生长的时间。PALE是某些抗菌药物在体内的PAE较长的主要机制。

 

2. 抗菌药物PK/PD理论的提出

    抗菌药物传统给药方案的拟定,主要依据如下:(1) 以药效学即药物体外细菌培养MIC90为基础,拟定给药量(通常血药浓度为MIC90值的2~10倍)。(2)根据药动学的半衰期T1/2,拟定给药间隔时间;更早期时仅为常规每天3次给药。这种传统给药方案的缺点在于,将药效学、药动学参数割裂开,未考虑互相影响,这样就无法精确地反映抗菌药物浓度在体内的动态变化过程,也就无法提供最佳的药物剂量或给药间隔。

    为了较为准确的反映药物-人体-致病菌三者之间的关系,20世纪70年代后专家提出抗菌药物PK与PD集合在一起的参数,即PK/PD参数,主要有:

  Cmax/MIC:峰浓度与最低抑菌浓度的比值,用于预测或描述浓度依赖性抗菌药物的抗菌效果。

  AUC/MIC:药-时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值,常用于预测浓度依赖性抗菌药物的疗效。

  T>MIC:血药浓度维持在MIC以上的时间与剂量间隔的百分比,即药物浓度维持在MIC以上积累的时间百分率,主要用于预测时间依赖性药物的疗效。

 

REFERENCE

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[2] 杨宝峰. 药理学(第7版). 人民卫生出版社.

[3] 刘克辛,韩国栋. 临床药物代谢动力学(第2版). 科学出版社.

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